Cell|中山大学王巧平教授课题组参与发现新“瘦”基因：ALK调控交感神经抵抗体重增加

中山大学药学院（深圳）王巧平教授参与的研究成果发表在国际顶级期刊 Cell上面，研究成果揭示了控制“瘦性”表型的基因，部分解释了为什么有人很瘦，尽管吃的东西不比别人少。

肥胖是一种复杂性状，受多基因和环境的综合影响，临床上主要利用BMI（body mass index）这个指标在检测肥胖， BMI值大于30被定为肥胖。虽然大规模的GWAS已发现了和BMI相关的700多个常见SNPs，但仅有少数基因（例如MC4R，POMC等）已明确与肥胖有关，过去绝大多数研究集中在引发体重增加的遗传易感因素，对于一部分人群抵抗体重增加而保持瘦性表型的原因还知之甚少。

为了更深入了解调控体重的遗传因素，该研究在低BMI人群中进行GWAS分析，找到了间变性淋巴瘤激酶ALK与消瘦表型相关。遗传和机制实验表明ALK是交感神经调节剂，通过影响脂肪组织脂解来控制能量消耗，其突变会抵抗体重增加。

首先，该研究在爱沙尼亚生物库（EGCUT）中进行case-control GWAS分析：BMI值位于30-50百分位的人群作为对照，BMI值在6百分位以下的作为消瘦人群，BMI值在95百分位以上的则为肥胖人群。GWAS结果发现了位于ALK基因的两个SNP ，rs568057364和rs202021741，且两个SNP位于同一个连锁不平衡区域。

随后，作者进行后续的一系列功能实验。为确定导致消瘦的候选基因，该研究在果蝇中将5个最显著相关位点附近的38个基因分别敲低。结果提示，果蝇中敲低Alk引起甘油三酯水平显著降低以及代谢调节异常。

为了进一步了解ALK基因的功能，作者构建了Alk敲除小鼠，详细分析其对能量消耗与代谢的影响。标准饮食组Alk-/-小鼠从5周开始表现出偏瘦、脂肪含量减少和脂肪细胞变小等表型。不过，小鼠的食物摄入量，肠消化与吸收能力并未呈现明显差异。高脂饮食下，Alk敲除小鼠仍表现出肥胖抵抗现象，并且能量消耗增加，提示过度分解代谢可能是其抵抗体重增加的原因。

接下来，该研究欲探究ALK如何调控体重变化。考虑到ALK在人下丘脑及小鼠下丘脑室旁核中高表达，参与神经系统发育，作者重点分析其在中枢神经系统中的作用。单细胞测序结果提示ALK+细胞是兴奋性谷氨酸能神经元。构建室旁核特异性敲除Alk的小鼠模型，同样表现出抵抗体重增加。进一步地，Alk缺陷小鼠以及偏瘦人群样本的白色脂肪细胞中均发现去甲肾上腺素水平升高，表明ALK在下丘脑中通过交感神经对脂肪组织产生影响。

因为去甲肾上腺素促进脂肪组织中的脂肪分解，作者猜测，ALK是否会影响脂肪分解？的确，Alk-/-小鼠脂肪组织中非酯化脂肪酸水平升高；参与脂肪分解的激素敏感性脂肪酶的磷酸化水平升高；参与脂肪酸氧化的关键基因表达上调。这些数据均表明，ALK在室旁核中通过调节脂肪分解及交感神经来控制机体的能量平衡。

总的来说，该研究在消瘦个体中发现了致瘦的新基因ALK，通过详实的遗传和机制实验证明ALK是通过交感神经控制脂肪组织脂解来调节能量消耗。理解抵抗体重增加的生理机制或许有助于人们找到抗肥胖和维持体重的潜在解决方案。

该研究由多个国家的研究团队合作完成，该项目由奥地利科学院的Josef M. Penninger及瑞士Nestle ́研究所Nele Gheldof和Jorg Hager主导，中山大学药学院（深圳）王巧平课题组完成了所有涉及果蝇部分的研究：包括利用果蝇进行筛选以及进行进一步的功能验证。该研究受到了广东省自然科学基金杰出青年项目支持（ 2018B030306002) 及国家自然科学基金的支持 (no. 31800993).

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.034