肥胖研究

1.鉴定新的能量代谢调控基因和基于新靶点药物研发

胖人口的不断增加目前已经成全球一个普遍现象。全球约有3亿肥胖人口，而中国肥胖人口已超过1400万，且肥胖的人数在逐年增加。尤其在青少年人群中，肥胖发生率正在显著地增加(1, 2)。肥胖对人的健康造成主要危害，是高血压、心血管疾病及2型糖尿病的主要风险因素(3)。肥胖的治疗有助于减轻肥胖并发症的发生，减轻肥胖病人的负担。尽管已经为肥胖的治疗方法付出了巨大的努力，但市场上几乎没有有效的肥胖治疗药物，因此迫切需要新的减肥药物。我们的研究主要针对我国肥胖人口和糖尿病人不断增加和重大慢性疾病高发的诸多挑战，符合我国特殊国情下重大慢性疾病防控的战略需求。

 研究导致肥胖的环境和遗传因素有助于揭示肥胖的发生和发展机制，为肥胖的治疗和预防提供新的手段和方法。课题组以果蝇为模式生物，通过全基因组功能性筛选的方法，采用神经组织特异性RNAi基因沉默的方法，筛选出与人代谢与肥胖有关的基因，使用基因敲除小鼠来进一步确定这些基因在哺乳动物中的功能。 上述研究有助于将鉴定出新的代谢与肥胖基因，发现新的治疗肥胖的药物靶点，从而可以开发出针对新基因的药物，为肥胖的治疗提供新的手段和方法。

发表论文：

  1. Chenxu Yan, Tianshu Zeng, Kailun Lee, Max Nobis, Kim Loh, Luoning Gou, Zefeng Xia, Zhongmin Gao, Mohammed Bensellam, Will Hughes, Jackie Lau, Lei Zhang, Chi Kin Ip, Ronaldo Enriquez, Hanyu Gao, Qiao-Ping Wang, Qi Wu, Jody J. Haigh, D. Ross Laybutt, Paul Timpson, Herbert Herzog & Yan-Chuan Shi. Peripheral-specific Y1 receptor antagonism increases thermogenesis and protects against diet-induced obesity. Nat Commun  2021;12, 2622. https://doi.org/10.1038/s41467-021-22925-3
  2. Valsesia A*, Wang QP*, Gheldof N, Carayol J, Ruffieux H, Clark T, Shenton V, Oyston LJ, Lefebvre G, Metairon S, Chabert C, Walter O, Mironova P, Lau P, Descombes P, Viguerie N, Langin D, Harper ME, Astrup A, Saris WH, Dent R, Neely GG, Hager J.  Genome-wide gene-based analyses of weight loss interventions identify a potential role for NKX6.3 in metabolism. Nat Commun. 2019 Feb 1;10(1):540. 10.1038/s41467-019-08492-8 (*co-first author, IF:11.9)
  3. Orthofer M#, Valsesia A#, Mägi R#, Wang QP, Kaczanowska J, Kozieradzki I, Leopoldi A, Cikes D, Zopf LM, Tretiakov EO, Demetz E, Hilbe R, Boehm A, Ticevic M, Nõukas M, Jais A, Spirk K, Clark T, Amann S, Lepamets M, Neumayr C, Arnold C, Dou Z, Kuhn V, Novatchkova M, Cronin SJF, Tietge UJF, Müller S, Pospisilik JA, Nagy V, Hui CC, Lazovic J, Esterbauer H, Hagelkruys A, Tancevski I, Kiefer FW, Harkany T, Haubensak W, Neely GG, Metspalu A, Hager J*, Gheldof N*, Penninger JM*.. Identification of ALK in Thinness. Cell 181, 1–17. DOI：10.1016/j.cell.2020.04.034
  4. Loh K, Zhang L, Brandon A, Wang Q, Begg D, Qi Y, Fu M, Kulkarni R, Teo J, Baldock P, Brüning JC, Cooney G, Neely G, Herzog H. Insulin controls food intake and energy balance via NPY neurons. Mol Metab. 2017;6(6):574-584（IF:6.3）

 

2.开发具有肥胖预防和治疗作用的天然药物组合 

 

导致肥胖的主要原因是能量失衡：能量摄入大于能量消耗，多余的能量以脂肪形式在机体储存起来，从而引发肥胖。已退市或当前上市的减肥药物主要通过单一地抑制能量摄入或促进能量消耗来起作用。然而，当前市场缺少既能抑制能量摄入又能增加能量消耗的减肥药物。理论上，抑制能量摄入同时增加能量消耗能达到最佳的减肥效果，从而以药物实现物理形式的“管住嘴，迈开退”。

目前单一的药物难以实现抑制能量摄入且同时增加能量消耗，而两个或以上的药物组合则可实现上述目的。在前期的研究中，我们选取了两种上市药物：二甲双胍和米拉贝隆。最新的研究表明，二甲双胍能抑制食物，而米拉贝隆能增加能量消耗。我们发现二甲双胍和米拉贝隆具有很好的协同减肥作用（发明专利：202111326688.9）。基于此，我们的研究发现同时干预能量摄入和能量消耗的策略可取得比单一干预策略更好的减肥效果，因此采取同样策略的不同药物组合也会具有良好的减肥效果，本项目将利用我们前期的研究成果，探究不同天然分子组合物对肥胖的作用，从而开发出新的且具有良好肥胖预防作用的天然药物组合。

发表论文及专利：

  1. YANG Zhican, ZHAO Xinyuan, LIU Ying, ZHAO Benchi, LUO Yi, KANG Jiansheng, WANG Qiaoping. Treating obesity using the combination of metformin and epigallocatechin-3-gallate[J]. Journal of Holistic Integrative Pharmacy, 2022, 3(1): 57-67.

  2. 王巧平，赵薪苑，刘莹。具有防治肥胖及相关疾病功效的组合物及其应用，发明专利：202111326688.9，实审公开

 

3. 研究甜味剂导致代谢紊乱的机制

 

甜味剂作为一种节食产品销售，用于减少糖的摄入。但研究表明，甜味剂能够引起一系列包括体重增加，胰岛素耐受及肠道菌群失衡等代谢失常的症状，但其机制尚未明晰。本课题组提出一个新的科学假设：甜味不仅仅作为甜味感觉存在，可能作为大脑提供食物中能量的信息，食物中甜味与能量的不平衡可导致食物摄取失衡，通过研究甜味剂改变代谢的分子信号通路，从分子角度上揭示其导致摄食增加的机制，为食品科学以及研发出新一代无代谢副作用的甜味剂提供理论基础。

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发表论文：

  1. Wang QP, Simpson SJ, Herzog H, Neely GG. Chronic Sucralose or L-Glucose Ingestion Does Not Suppress Food Intake. Cell Metab. 2017;26(2):279-280（IF:22.4）
  2. Wang QP, Lin YQ, Zhang L, Wilson YA, Oyston LJ, Cotterell J, Qi Y, Khuong TM, Bakhshi N, Planchenault Y, Browman DT, Lau MT, Cole TA, Wong AC, Simpson SJ, Cole AR, Penninger JM, Herzog H, Neely GG. Sucralose Promotes Food Intake through NPY and a Neuronal Fasting Response. Cell Metab. 2016 Jul 12;24(1):75-90 (selected as Nature research highlight and Sci Signaling editorial，BBC news reported,  IF:22.4）
  3. Wang QP*#, Browman D*, Herzog H, Neely GG#. Non-nutritive sweeteners possess a bacteriostatic effect and alter gut microbiota in mice. PLoS One. 2018 Jul 5;13(7): e0199080. doi: 10.1371/journal.pone.0199080. eCollection 2018. (*co-first and #corresponding author, IF:2.8）