MedComm ｜二甲双胍和米拉贝隆联用能协同预防和治疗肥胖

发布人：王巧平 发布日期：2023-02-22

肥胖（obesity）是一个严重的全球性公共卫生问题，截至2016年已经影响了6.71亿成年人[1]。到2030年，全球将有约11.2亿人患有肥胖症[2]。肥胖是一种慢性疾病，会引起许多其他严重疾病。导致肥胖的主要原因是长期的能量失衡，即能量摄入大于能量消耗，多余的能量以脂肪形式在机体储存起来，从而引发肥胖。已退市或当前上市的减肥药物主要通过单一地抑制能量摄入或促进能量消耗来起作用[3]，目前缺乏既能抑制能量摄入又能增加能量消耗的减肥药物。理论上，抑制能量摄入同时增加能量消耗能产生最佳的减肥效果，从而以药物实现“管住嘴，迈开腿”。最新的研究表明，二甲双胍（Metformin，Met）能抑制食欲[4]，米拉贝隆（Mirabegron, Mir）能增加能量消耗[5,6]，但目前尚未有研究报道二甲双胍和米拉贝隆联用（Met/Mir）的减肥作用。

 

 

近日，中山大学药学院（深圳）王巧平教授团队和澳大利亚Garvan医学研究所石雁川教授团队在Wiley发行的MedComm上发表当期封面文章 “The Combined Effect of Metformin and Mirabegron on Diet-induced Obesity”的研究性论文[7]，基于联合用药的策略和安全实用的角度，首次研究了Met/Mir对肥胖的预防和治疗作用，揭示了两药联用的作用机制。

 

本文首先研究了Met/Mir在预防肥胖中的作用。在小鼠在高脂饮食（High Fat Diet, HFD）喂养的同时给予药物，发现Met/Mir能够预防HFD诱导的体重增长（Met/Mir减少37%的体重增加, 单药分别为24%和23%）。体重的减少主要由于白色脂肪含量的减少引起的。通过对小鼠的摄食和能量消耗监测发现，Met/Mir预防体重增加的作用是通过加大能量消耗而非减少摄食（图1）。同时还发现二甲双胍抑制摄食的作用被米拉贝隆所抑制，而二甲双胍和米拉贝隆联用却能更多地促进能量消耗。进一步，研究人员对而二药联用的潜在分子机制进行了探究，发现二药联用能协同促进棕色脂肪组织（BAT）内的脂质分解，氧化和产热。（图3）。

图1 Metformin/mirabegron has an additive effect on preventing weight gain in the prevention model.

 

接下来，进一步研究了Met/Mir在治疗肥胖中的作用。为了探究Met/Mir是否也具有更好的肥胖治疗效果，研究人员用HFD喂养构建小鼠的肥胖模型后，再给予肥胖小鼠单药和Met/Mir治疗，研究发现Met/Mir具有非常良好的减肥效果，其治疗的小鼠体重减少达17%（单药分别为4%，11%）。与预防模型一样，Met/Mir在治疗模型中的体重减轻作用也是通过减少脂肪含量，其机制是Met/Mir能比单药有更大地促进能量消耗（图2）。进一步，研究人员也对潜在的分子机制进行了探究（图3），发现二药联用促进了白色脂肪产热和皮下脂肪的棕色化。

图2 Metformin/mirabegron has an additive effect on weight loss and WAT reduction in the treatment model.

 

 

图3 A diagram summarizing the combined effects of Metformin/mirabegron on obesity in the prevention and treatment models.

 

最后，本文研究人员对Met/Mir的长期用药安全性进行了评价，结果表明Met/Mir无明显毒副作用，未来可进一步进行临床测试二药联用的减肥效果。

 

总之，Met/Mir联用能够成功地预防和治疗肥胖，具有良好的安全性，具有巨大的临床转化价值。同时该研究证实同时干预能量摄入和能量消耗的策略比单一干预策略可取得更好的减肥效果，为肥胖的药物开发提供了新的思路和方向。

 

参考文献

 

[1] Abarca-Gómez L, Abdeen ZA, Hamid ZA, et al. Worldwide trends in body-mass index, underweight, overweight, and obesity from 1975 to 2016: a pooled analysis of 2416 population-based measurement studies in 128.9 million children, adolescents, and adults. The Lancet. 2017;390(10113):2627-2642.

[2] Kelly T, Yang W, Chen CS, et al. Global burden of obesity in 2005 and projections to 2030. Int J Obes (Lond). 2008;32(9):1431-7.

[3] Dietrich MO, Horvath TL. Limitations in anti-obesity drug development: the critical role of hunger-promoting neurons. Nat Rev Drug Discov. 2012;11(9):675-91.

[4] Coll AP, Chen M, Taskar P, et al. GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance. Nature. 2020; 578:444-8.

[5] O'Mara AE, Johnson JW, Linderman JD, et al. Chronic mirabegron treatment increases human brown fat, HDL cholesterol, and insulin sensitivity. J Clin Invest. 2020; 130:2209-19.

[6] Sui W, Li H, Yang Y, et al. Bladder drug mirabegron exacerbates atherosclerosis through activation of brown fat-mediated lipolysis. PNAS. 2019 May 28;116(22):10937-10942.

[7] Zhao, X-Y, Liu, Y, Zhang, X, et al. The combined effect of metformin and mirabegron on diet-induced obesity. MedComm. 2023; 4:e207. https://doi.org/10.1002/mco2.207