Advanced Science 中山大学王巧平教授等团队揭示肥胖新机制——MTCH2通过抑制自噬阻碍脂肪产热
肥胖及其相关代谢性疾病已成为全球性重大健康挑战，其根本原因在于能量摄入与消耗的长期失衡。近年来，激活脂肪组织产热以增加能量消耗，被视为对抗肥胖极具潜力的策略。产热过程的核心是解偶联蛋白1（UCP1），它能在脂肪细胞线粒体中“短路”能量转化过程，将化学能直接转化为热能。尽管已有部分调控因子被发现，但脂肪组织内在的、抑制产热和能量消耗的“刹车”机制尚未完全阐明。
与此同时，全基因组关联研究已发现众多与肥胖风险相关的基因位点，但其在脂肪组织能量平衡中的具体功能大多未知。其中，线粒体载体同源蛋白2（MTCH2）基因已被多次确认为肥胖易感基因，然而，它在能量稳态调节中的具体角色与分子机制一直是个谜团。
由中山大学（深圳）王巧平团队、悉尼大学Gregory Neely团队以及加文医学研究所Yan-Chuan Shi团队等共同合作，综合利用果蝇、小鼠模型、人类队列数据及细胞实验，系统揭示了MTCH2是抑制脂肪组织产热和能量消耗的关键负调控因子。
主要突破性发现如下：
- MTCH2是跨物种保守的肥胖相关因子：在果蝇中进行RNAi筛选发现，降低MTCH2同源基因表达可减少脂肪堆积。在人类和小鼠中，脂肪组织的MTCH2表达水平与肥胖程度、胰岛素抵抗等代谢指标呈显著正相关，且减肥后可下调。
- 脂肪特异性敲除MTCH2可有效抵抗肥胖：研究人员构建了脂肪细胞特异性敲除MTCH2的小鼠模型。在高脂饮食喂养下，敲除小鼠体重增长显著减少，脂肪组织（包括白色和棕色脂肪）重量减轻、脂肪细胞变小，肝脏脂肪沉积明显改善，并表现出更强的全身胰岛素敏感性。
- 保护作用源于能量消耗增加，而非进食减少：代谢笼分析表明，敲除小鼠的进食量未变，但全身能量消耗显著提升。其产热能力增强，表现为在寒冷环境下体温更高，棕色脂肪组织（BAT）和皮下白色脂肪组织（scWAT）中UCP1蛋白表达大幅上升，白色脂肪出现“褐变”（即转化为产热的米色脂肪）。
- 机制揭示：MTCH2通过Bcl-2抑制自噬，从而压制产热：
- 多组学分析：结合果蝇蛋白质组学和小鼠脂肪转录组学分析，发现MTCH2缺失共同上调了与自噬和能量代谢相关的通路。
- 实验验证：在敲除小鼠的脂肪组织中，自噬活性标志物增强，关键自噬抑制蛋白Bcl-2的水平显著降低。同时，脂肪分解相关酶的表达增加。
- 核心通路：细胞实验证实，MTCH2缺失并不直接与Bcl-2互作，而是通过影响Bcl-2蛋白的稳定性（促进其降解），从而解除其对自噬的抑制。激活的自噬进一步促进了脂肪分解和UCP1介导的产热。使用自噬抑制剂或蛋白酶体抑制剂恢复Bcl-2水平，可完全逆转MTCH2缺失导致的产热增强效应。
研究意义与总结
该研究首次确立了MTCH2在脂肪组织中作为“产热刹车”的关键角色，并发现了一条全新的“MTCH2–Bcl-2–自噬–产热”调控轴。这项研究不仅深化了对肥胖机制的理解，也为开发通过靶向MTCH2来特异性激活脂肪产热、增加能量消耗，从而治疗肥胖及相关代谢疾病的新型疗法，提供了坚实的理论基础和极具前景的药物作用靶点。
本论文第一作者为赵薪苑博士，最后通讯作者为王巧平教授，该研究获得了深圳市科技局基金和深圳医学科学院基金支持。
成果来源：
Xin-Yuan Zhao, et al. MTCH2 Suppresses Thermogenesis by Regulating Autophagy in Adipose Tissue. Advanced Science. 2025, 2416598.